Storicamente si colloca prima di Deus Ex e Deus Ex: Invisible War, per la precisione nell'anno 2027 (Deus Ex è ambientato nell'anno 2052) quando la tecnologia degli aggiornamenti biomeccanici era ancora agli albori. Il protagonista, Adam Jensen, lavora per un'azienda americana impegnata in questo tipo di ricerca, le Sarif Industries, con sede a Detroit. Il gioco ha inizio quando la sede centrale subisce un raid militare da un gruppo di terroristi sconosciuti, chiamati i Tiranni, con l'obiettivo di prendere possesso delle ricerche condotte dal capo degli scienziati della società, Megan Reed. Durante un conflitto a fuoco con i terroristi Jensen viene mortalmente ferito, ma riesce a sopravvivere grazie a un tempestivo intervento chirurgico che lo trasformerà in un potenziato. Passati sei mesi di riabilitazione, dopo aver ricevuto braccia, gambe e cavità toracica cibernetiche, Adam viene riammesso in servizio, con l'obiettivo di identificare i responsabili dell'attacco. La sua prima missione consiste nell'affrontare il capo della Setta Purista Antipotenziamento, Zeke Sanders, che ha preso d'assalto un magazzino delle Sarif. Durante la missione Jensen scopre un hacker potenziato mentre cerca di sottrarre codici di accesso delle Sarif, il quale però si suicida prima di rivelare la sua identità. Dopo aver affrontato Sanders (il quale afferma di non sapere dell'hacker) Jensen si reca all' obitorio della stazione di polizia (con le buone o le cattive maniere) per recuperare l'hub neurale dell'hacker e scoprire la sua identità. I nuovi indizi raccolti conducono il protagonista presso uno stabilimento della FEMA, dove incontra i terroristi responsabili dell'attacco, combattendo alla fine contro un supersoldato di nome Barrett, il quale in punto di morte rivela una pista riguardo la Cina e la città di Hengsha. Adam viene quindi spedito in Cina per seguire gli indizi lasciatagli da Barrett, dove scopre l'identità di un misterioso hacker ricercato dalla Belltower Associates, società militare privata, che ha perquisito l'abitazione dell'hacker per ucciderlo. Jensen identifica l'hacker come Arie Van Bruggen, rifugiatosi presso Tong SI Hung, uno dei capi della Triade, per scampare alla BellTower. Il protagonista incontra Van Bruggen, che gli rivela di aver manipolato l'hacker infiltrato Purista allo stabilimento Sarif, all'improvviso Van Bruggen viene scovato dalla Tai Yong Medical, società biotecnologica per la quale aveva sottratto i codici delle Sarif e che ora sta commercializzando nuovi chip cibernetici, che cerca di ucciderlo; l'hacker quindi incarica Jensen di recuperare un filmato nelle sede della Tai Yong, il quale avrebbe incriminato La stessa società, mostrata nel video insieme ai terroristi. Adam quindi, raggiunta la torre superiore, recupera il video, il quale costituisce una prova del coinvolgimento della Picus, il maggiore canale di informazione del pianeta. Giusto alla sede della Picus Adam scopre che il direttore della Picus Eliza Cassan è in realtà un supercomputer dotato di IA, che protegge gli interessi della TYM manipolando l'opinione pubblica con false notizie. Qui Jensen affronta Fedorova, membro della banda terroristica dell'attacco alle Sarif e agente speciale della Belltower. Dopo aver sconfitto Fedorova Jensen ottiene da Cassan un file che mostra il coinvolgimento del Fronte Umanitario nel rapimento di Megan Reed, in particolare di Isaias Sandoval, vice del presidente del FU e fratello di Zeke Sanders. Il protagonista si reca quindi presso la conferenza stampa del Fronte Umanitario a Detroit, accusando Taggart di essere responsabile del rapimento degli scienziati. Taggart si discolpa e convince Adam a recarsi dal vero responsabile del rapimento, Sandoval, il quale afferma di aver modificato l'impianto GPS degli scienziati per renderlo non identificabile dai satelliti. David Sarif, capo delle Sarif Ind, riesce a individuare un segnale dell'impianto GPS di uno degli scienziati, Sevchenko, quindi invia il protagonista nuovamente in Cina per salvarlo. Qui Jensen si incontra nuovamente con Tong, il quale fa comprendere ad Adam che Sevchenko è morto. A questo punto Tong tenta di far fuggire Jensen, superricercato della Belltower, da Hengsha, dopo aver piazzato del C4 nel porto della Belltower ed essersi nascosto in una nave cargo diretta in una località sconosciuta. Qualche giorno dopo Jensen raggiunge Singapore, in una base della FEMA, dove trova gli scienziati delle Sarif rapiti, compresa Megan Reed. Con una mossa d'astuzia Adam riesce a mettere in salvo gli scienziati. Durante l'incontro di Adam con Megan Hugh Darrow attiva il segnale da lui modificato che porta alla pazzia e alla morte migliaia di potenziati dotati del nuovo chip della TYM. Jensen si reca quindi nel complesso di Panchaea, per fermare Darrow e il progetto Hyron, un enorme supercomputer quantico in grado di manipolare il segnale di Darrow. Qui Adam trova Zhao connessa al supercomputer, la quale tenta di cambiare il segnale secondo le direttive degli Illuminati, i quali non volevano uccidere i potenziati ma solo renderli inoffensivi.[2]Alla fine dell'ultima missione, dopo aver sconfitto Zhao, Jensen dovrà scegliere un messaggio da inviare all'umanità tramite Eliza, per porre così ordine nel mondo e decidere le sorti del biopotenziamento, oppure affondare Panchaea e cancellare le prove del progetto Hyron. Ogni messaggio rappresenta una verità da mostrare al genere umano e quindi una strada da percorrere nel futuro, equindi un finale del gioco. Il primo messaggio è rivelato da Hugh Darrow nella sala controllo di Panchaea, che vuole eliminare la tecnologia dei potenziamenti pur essendone il creatore. Il secondo e il terzo messaggio sono facoltativi e sono disponibili solo dopo aver salvato Taggart e Sarif dall'assalto dei potenziati impazziti. Il primo dichiara di essere favorevole alla ricerca scientifica che rispetti i diritti umani e civili, mentre il secondo è propenso per uno studio sui biopotenziamenti senza limiti di sorta, sacrificando le persone negli esperimenti se necessario. L'ultima possibilità che ha Jensen è affondare Panchea, per cancellare le prove dei piani degli Illuminati e per non manipolare il destino dell'umanità.
