Mass Effect si svolge nel 2183 d.C.
Gli esseri umani sono in grado di viaggiare nello spazio grazie ad una tecnologia aliena scoperta per caso durante l'esplorazione di Marte. Gli Umani hanno incontrato numerose razze aliene e fondato colonie su mondi lontani. All'interno di una coalizione aliena che ha sede su una immensa base chiamata "Cittadella", l'umanità lotta per ritagliarsi un posto importante nello scacchiere interstellare. Sulla Cittadella si riunisce il Consiglio, un governo i cui componenti provengono dalle tre razze politicamente e militarmente più rilevanti: le Asari, i Salarian e i Turian. Gli Umani non sono ancora riusciti ad avere un seggio essendo gli ultimi arrivati e comunque visti come arroganti e prepotenti pronti a tutto pur di ottenere maggior potere. L'Alleanza dei Sistemi è invece la denominazione della struttura politica umana.
Il gioco comincia a bordo della fregata terrestre SSV Normandy comandata dal Capitano David Anderson e dal suo secondo in comando, Shepard. La Normandy è incaricata di recuperare una sonda Prothean trovata su Eden Prime, una colonia umana. I Prothean sono la razza aliena estinta i cui manufatti trovati su Marte hanno permesso all'umanità di lasciare il sistema solare. Per assistere la razza umana durante la missione il Consiglio della Cittadella invia Nihlus, uno Spettro Turian (Spettro: acronimo di SPEcialista TaTtica e RicOgnizione, membro di un corpo speciale che deve rendere conto soltanto al Consiglio). Il ruolo di Nihlus è anche quello di valutare se integrare Shepard nel ruolo di Spettro.
Con Shepard scendono su Eden Prime il tenente Kaidan Alenko e il giovane caporale Jenkins. La missione è complicata dal fatto che Eden Prime si trova sotto attacco da parte di una razza di creature artificiali note come Geth. Jenkins muore crivellato dai colpi pochi minuti dopo lo sbarco e Nihlus incontra lo stesso fato poco dopo per mano di un altro Spettro Turian che apparentemente guida l'assalto dei Geth. Successivamente Shepard e Kaidan incontrano l'Artigliere Capo Ashley Williams e grazie anche al suo aiuto riescono a impedire la distruzione totale della colonia.
Prima di essere recuperati dalla Normandy, però, Shepard, per mezzo della sonda, ha una visione: la distruzione degli organici da parte di una misteriosa razza di macchine. Nei panni di Shepard, il giocatore dovrà cercare di fermare questa minaccia che potrebbe portare alla distruzione di ogni civiltà biologica nella galassia.
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